Untersuchungen zur Wechselbeziehung zwischen Insulinresistenz und intramyozellulärem Lipid an Ratten

Die vorliegende Arbeit untersucht das Phänomen der Insulinresistenz sowie Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention am Tiermodell der Ratte.
Insulinresistenz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem die Insulinwirkung abgeschwächt, verändert oder beeinträchtigt ist; eine physiologische Insulinkonzentration ist nicht mehr in der Lage, die biologischen Prozesse angemessen zu steuern. Insulinresistenz ist ein regelmäßiges Charakteristikum des Prädiabetes bis hin zum manifesten Typ II Diabetes; die periphere Insulinsensitivität wird dominant von der muskulären Glukose-Utilisation bestimmt.
Es gibt zunehmend Hinweise für eine Beteiligung von Lipiden an der Insulinresistenz. Insbesondere die Speicherung und Akkumulation von Lipiden in der Skelettmuskelzelle (intramyozelluläre Lipide; IMCL) wird aktuell als ein Surrogat für nachfolgende biochemische Prozesse diskutiert, welche die Insulinsensitivität der Muskelzelle herabsetzen.
Zur Quantifizierung der Insulinsensitivität als Maß der muskulären Glukose-Utilisation wurde im Rahmen dieser Dissertation die euglykämisch-hyperinsulinämische Clamp-Technik angewandt. Zum Nachweis des intramyozellulären Lipids wurde die Magnetresonanzspektroskopie als Meßmethode an der Ratte etabliert. Diese Methode ermöglicht die nicht-invasive, beliebig oft wiederholbare Messung intramyozellulären Lipids in vivo.
Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte am Tiermodell der Ratte ein Zusammenhang zwischen intramyozellulärem Lipid und Insulinresistenz gezeigt werden.
Bei insulinsensitiven Wistar Ratten konnte durch Fütterung einer Fruktose-Diät eine funktionelle Insulinresistenz induziert und gleichzeitig erhöhtes intramyozelluläres Lipid festgestellt werden.
Die Behandlung insulinresistenter Ratten mit einem PPARg-Agonisten bzw. mit einem PPARa-Agonisten, welche relativ neue Gruppen von Antidiabetika darstellen, erhöhte die Insulinsensitivität der Tiere und führte gleichzeitig zu einer deutlichen Abnahme der intramyozellulären Lipide. Beide Substanzklassen scheinen in engem Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus der Muskelzelle zu stehen und eine Reduktion des mit der Insulinsensitivität eng zusammenhängenden intramyozellulären Lipids zu bewirken, allerdings durch unterschiedliche Mechanismen.
Diese Möglichkeit der Verbesserung peripherer Insulinresistenz durch eine pharmakologische Absenkung des IMCL eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung insulinresistenter Zustände und somit für die Prävention des Typ II Diabetes.
Des weiteren bietet sich das IMCL ideal als Marker zur 'Früherkennung' insulinresistenter Zustände an. Nicht-invasiv können so Rückschlüsse auf die individuelle Insulinsensitivität und auf eine mögliche Disposition für den Typ II Diabetes gezogen werden. Auch die longitudinale Charakterisierung neuer, in der Entwicklung befindlicher Therapeutika, welche den Lipidmetabolismus des Muskels und somit die Insulinsensitivität beeinflussen, mittels Magnetresonanzspektroskopie wäre denkbar